作为系统性阐述生命活动规律的科学,生命科学的重要性在后疫情时代愈发凸显。
在丽珠医药和BEYOND Expo共同主办的创新药及生物医疗技术论坛的现场,多位生物医药领域龙头上市企业与优质初创企业代表与生物医学、合成生物学等领域资深学者为我们贡献了一场围绕疫苗研发、AI创新药、肿瘤免疫疗法、合成生物学四大主题的学术与实践相结合的精彩分享。
一种重组新冠病毒融合蛋白疫苗的研究进展
目前,全球新冠疫苗开发主要有5条技术路线,分别是核酸疫苗、病毒载体疫苗、灭活疫苗、重组亚单位疫苗以及减毒活疫苗。据丽珠生物常务副总经理杨嘉明博士介绍,截至目前国内接种最广泛的是RNA疫苗和灭活疫苗,目前在研的重组亚单位疫苗很多,但尚未有一种重组亚单位疫苗被批准或有条件批准上市。
据了解,目前已有丽珠、安徽智飞、三叶草、华西医院/威斯克、中逸安科等5家企业研发的重组新冠蛋白疫苗进入Ⅲ期临床试验。其中,安徽智飞进展较快,但需要接种三次,而丽珠和三叶草只需接种两次,且三叶草同时使用了CpG佐剂和铝佐剂,而丽珠的疫苗只使用了常规的铝佐剂。
随后,杨嘉明从设计验证、变异株疫苗、商业化生产平台等三个方面介绍了丽珠重组新冠蛋白疫苗的进展。
第三针疫苗怎么打是一个最近被热议的问题,杨嘉明表示,接种者可以继续接种与之前同一个技术路线的疫苗,这称为自身加强;也可以接种其他技术路线的疫苗,这叫做序贯加强。
研究显示,两针灭活加免重组蛋白V-01可以获得优异的安全性和免疫持久性,不论是野生型还是Delta株的中和抗体均呈现快速、大幅度提升。
据了解,最新出现的变异株Omicron具有非常多的突变,会造成免疫逃逸、增强感染性。现有的疫苗对于Omicron是否有效也是当下受到广泛关注和讨论的话题。
据杨嘉明介绍,丽珠生物平台能够能活快速应对病毒变异,同时开展瞬转、稳转和单克隆细胞的筛选:最快10天瞬转50L规模大体积生产;最快3周,稳转200L中试规模生产;最快8周,200L单克隆中试规模生产。基于同样的平台技术,丽珠单抗正在同步快速研发针对各种变异病毒疫苗,包括Beta、Delta、Lambda、Mu、Omicron变异株。
概念验证结果显示,变异株疫苗对病毒变异更有效;加免研究结果显示,无论两针还是三针,灭活苗与V-01系列序贯免疫的中和抗体水平,均优于灭活苗的同源免疫;第三针加免V-01对Delta的中和抗体滴度最高,比第三针为灭活苗时高3.9倍。
据了解,目前,丽珠生物已经为V-01的商业化做好准备:疫苗的商业化厂房已经在今年5月投入使用,原液车间与制剂车间已先后完成工艺转移及放大。在产能方面,原液产能已达每年35亿剂。根据需求,可通过增加制剂生产线、多人份生产、委托生产等多种方式提升制剂年产能。目前,90%原材料已实现国产化,制剂稳定性也较好,目前已开展替代开发工作,争取完全国产。
新冠疫情常态下的疫苗研发趋势
你知道吗?人类历史上每一场疫情的终结不是药物的诞生,而是疫苗的诞生。
在2020年新冠疫情爆发之初,复星医药就率先在新冠疫苗进行了布局。回爱民博士深度参与并主导了复星医药mRNA新冠疫苗的联合开发、签约、签署以及落地。
本次BEYOND博览会上,复星医药展出了与德国百欧恩泰(BioNTech)合作共同开发的mRNA新冠疫苗BNT162b2。该款疫苗是全球首款获美国FDA完全批准的mRNA新冠疫苗,并已获美国FDA批准紧急使用授权作为加强针用于18岁及以上成年人。mRNA新冠疫苗BNT162b2已于2021年3月被使用于港澳地区政府的新冠疫苗接种计划,截至2021年11月27日,港澳台地区已经接种了超过1350万剂mRNA新冠疫苗BNT162b2。其中,香港特别行政区和澳门特别行政区已有超过69000人接种第三剂mRNA新冠疫苗BNT162b2。
从目前的研究数据来看,无论哪种技术路线的新冠疫苗,随着这个时间的推移,其抗体滴度和保护力都会有所下降,因此加强针必不可少。10月下旬,FDA批准了同源加强和异源加强两种接种手段。目前,对于同源加强与异源混合接种,各个疫苗厂商及学术界都有相关的数据披露。
Q:如何看待两种接种手段的比较优势?异源加强中哪些技术路线的组合会更有优势?
A:对此,复旦大学生物医学研究院治疗性疫苗国家工程实验室副主任汪萱怡教授强调,所谓“加强针”的说法可能并不恰当,“第三针”只是基础免疫程序中的一针,而“加强针”指的是完成基础免疫之后的再次接种。
根据中检院在专注新发感染领域的国际知名期刊EMI上发表的论文,以及目前已有两家机构在两针灭活疫苗基础上叠加第三针其他疫苗的实验结果显示,异源加强的抗体反应优于同源加强。目前国内监管也给出了在两针灭活疫苗的基础上叠加mRNA、腺病毒以及亚单位疫苗进行加强免疫的临床试验基准。
对于哪种技术路线组合效果更好的问题汪教授表示还无法回答,“因为现在所有的疫苗只要接种之后能诱导一定程度的中和抗体,都是被认定有效的。以及疫苗对于变异株抵抗力减弱的说法,我们在目前重庆智飞所研发的疫苗数据中并未发现对Delta保护力的下降。对于技术路线组合的优势比较,不仅要看近期的中和抗体水平,还要从免疫的持有性进行考量,因为疫苗最终要落实在预防发病方面,单单将腺病毒载体、mRNA、亚单位疫苗的中和抗体进行比较难以得出准确结论。”
在新冠疫情出现近两年之后,抗新冠病毒的口服药物开始进入收获期。
11月,美国药企默克宣布其小分子药物获得英国药监局批准上市,随后,美国辉瑞制药披露了其研发的新冠口服药的临床试验数据——在出现症状早期服用,该药可降低新冠患者89%的住院或者死亡风险。近日,首个国产“新冠”特效药BRII-198也正式获得国家药监局批准。这些消息均在一定程度上导致了市场上新冠疫苗、中和抗体、检测相关板块股票下跌。
Q:我们应如何看待预防与治疗的关系,以及新冠疫苗与抗新冠药物在后疫情时代的发展?
A:随着毒株的变异,人们逐渐认识到新冠疫情正在演变为一种类似于流感的情况。复星医药执行总裁、全球研发中心总裁兼首席医学官回爱民认为,预防与治疗都很重要,二者之间并不存在冲突,而是互补、相长的关系。“上述默克的小分子抗新冠药物其适用人群是新冠的轻中症患者,不是应用于重症。其预防轻中症患者转变为重症的预防率是50%左右,辉瑞的预防率相对更高一些,但也只适用于轻中症患者。”
国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏曾说,没有任何一种传染病是靠药物结束的;扁鹊三兄弟行医的故事也告诉我们“良医治未病”,回爱民认为疫苗依然在新冠疫情的预防中占据无法动摇的主导地位,而药物治疗是补充手段。
复星医药也一直在关注新冠治疗,也有两款抗体在美国进行实验。回爱民提及我国的开拓药业旗下研发的小分子药物不仅适用于轻中症患者也适用于重症患者。复星医药也在与开拓药业进行合作,进行抗病毒小分子药物在大中华区的商业化落地。并基于自身在全球的研发能力与开拓药业进行研发方面的协作。
Q:最近,新冠病毒的最新变种529也引起了民众的关注,未来新的VOC不断出现也成为大概率事件,在应对新的变异株方面,除了变异株疫苗、第三针加强免疫,我们是否还有更好的途径?
A:对此,汪萱怡教授认为“将来除了疫苗以外,治疗也是一个非常重要的途径。”他同时提出了应对变异株的四大注意点。
第一,新冠病毒变异依然是在SARS-CoV-2的基础上产生,所谓的“变异”其实也是相对的。
第二,病毒和人类都经过了自然界长时间的进化,二者能够在某种程度上能达成默契。目前,全球90%以上患者感染的都是Delta株,Delta株变异的主要特点在于其传播能力大大增强。但现有数据也显示,只要是在近期接种的疫苗,不论是mRNA、亚单位,还是灭活疫苗,都能对Delta产生很好的防护效果。
第三,变异株疫苗的开发,鉴于目前的一个数据和研究结果来看,尚未出现需要抛开原型株,进行全新的变异株疫苗开发的迫切需求。虽然已经有一些企业在研发针对于Delta的疫苗,但其实用性依然存疑。截至目前,全球各国的药品监管部门也并未对变异株疫苗的研发及临床应用吹哨。
第四,数据显示,从去年11月宣称保护率高达90%以上的疫苗抗体已经在不到一年的时间里出现了快速衰减。因此,第三针疫苗的防护力够不够还需要对其免疫持久性进行长期监测与观察。
AI创新药的现在与未来
长期以来,药物研发具有时间长、高投入、高风险,投资汇报慢的特点。全球每年都有数千亿美元用于药品研发,而人工智能技术的运用能够在一定程度上提高研发效率,降低成本投入。随着人工智能浪潮的兴起,药物研发人员们将很快用上这些新工具来武装自己,提高药物研发效率。新药的设计、发现、研发过程,也将得到缩短。
“药物研发中充满着未知,并不是每个药物学专家都能了解到很全面的知识,他们也希望通过一些数据驱动的方法提高药物研发的成功率和效率。”英飞智药联合创始人徐优俊表示,一家英国公司通过一些文献的知识图谱进行数据挖掘发现新靶标,找到一些潜在化合物之后,将这样的药物分子推到了临床一期,这可以视为目前AI在药物研发中的一个里程碑。但同时,AI所为人诟病的一点是,从中得到的分子与已知的专利分子十分相似,并未给药化合成人员带来更新的体验。但徐优俊相信,随着AI学习不断深入,鲁棒性不断提高,并通过实验性的验证不断优化模型,以AI探索开发更多场景来辅助新药研发必定能走得更加顺畅。
不同于药物分子设计的角度,智化科技以AI切入创新药的方式是通过一些以往文献专利中的化学反应数据预测设计目标分子的合成路线,并以最快最经济的方式拿到分子。“因为做AI首先要有数据,很多靶点生物学的数据是非常有限的;但在化学领域,上千万级别的化学反应数据在过去100年中不断积累并完成了标准化,所以我们选择了这个切入点。”智化科技CEO夏宁也看到了化学分子合成的难点:设计分子时效率很高,但是一到真正合成时效率就变得很低。因为现在的分子合成仍采用手工模式:从通过经验判断如何合成到真正走入实验室做实验,经历十几个步骤的合成路线,一个化学家平均每个月只能做四五个分子。智化科技希望能够自身的努力,让化学家摆脱这种低效的工作方式,用更现代的方式生产出更多的分子,通过不断迭代加速新药的研发。
深圳湾实验室百瑞创新中心主任贺耘则从技术角度提出了两个注意点:更高的算力和更多的数据,“只有满足了这两个条件,AI才能加快创新药的发展。”
从药物筛选、药物设计到靶点研究再到分子合成,未来,AI深度学习在药物研发中还能起到哪些作用,AI技术在药物研发过程中占比会有多少?
徐优俊发现,在新药研发中关于活性指标、药物代谢等方面的可用数据非常少,需要有相应背景知识的人进行整理。且在目前AI的应用过程中缺乏可解释性,存在很多不足。他认为这些问题将在AI的自主学习能力与自我迭代速度提升后慢慢被解决。
“长期来看AI制药一定会成为一个必然的结果,因为现在的制药效率越来越低,为打破这种反摩尔定律,唯一的办法就是让我们有能力去产生大量的数据。”如何才能拥有大量的数据?夏宁认为,要产生自动化、高通量的合成分子的能力,即将化学合成自动化。在此基础上,可以产生大量的分子,进而产生未来的活性数据及其他属性数据。如此,AI才能更有用武之地,使研发速度再次提效。
贺耘认为,作为支撑AI技术发展的两个因素,计算方法的发展非常快,而我们对于数据的掌握乃至对于整个生命安全市场的理解才是限制AI创新药发展的一大阻力。贺耘希望在靶点验证、蛋白结合等一系列环节中,不论是独立或合作的团队都能建立起相关的技术支撑能力,推动新药研发的速度不断加快。
肿瘤免疫疗法的热点与冷门
肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗等传统治疗方法后快速发展的新一代肿瘤治疗方法,具有巨大的临床应用前景。
自2014年起,DMS的O药、莫沙东的K药在美国、欧盟、日本、中国等地区相继上市,开启了整个肿瘤免疫的新纪元。随着PD-1/PDL-1阻断剂不断进入临床应用,抗PD1/PDL1疗法已成为肿瘤免疫治疗的里程碑。尽管该疗法在实体瘤的治疗中显示出令人惊叹的疗效,但其耐药性的频发也使该疗法的推广过程不尽人意。对于这一领域的竞争和发展,来自国内生物医药领域的几位重量级嘉宾也发表了自己的看法。
“从配体的发现到临床的应用,PD-1/PDL-1的确是现代转换医学的一个成功案例。”鑫康合创始人董晨教授认为,国内众多药厂跟进的原因主要是因为,肿瘤免疫治疗属于一个新兴领域,我国医保广泛的覆盖面对于其价格的竞争力有很大提升。
浙江同源康医药CEO吴豫生博士则指出,由于并不针对某一类肿瘤,PD-1/PDL-1也广泛应用于联合用药之中,很多已经开展了临床实验甚至已经上市应用于实际治疗中,但这类药物也存在严重的同质化特征,后续产品可能需要发力差异化竞争。
上海建信生物创始人刘佳建认为即使K药和O药的销售额屡创新高,未被满足的市场依然很大。实验数据表明,PD-1/PDL-1只对20%~30%的用药人群有效,而剩余70%~80%的人群则产生了耐药性。因此,PD-1/PDL-1的无效以及耐药人群的需求仍未被满足。
针对这些人群,目前的新药研发领域也形成了联用、化疗、靶向、溶瘤病毒、大分子小分子等多种解决方案,并对耐药和无效的原因进行探究。刘佳建提出,在PD-1/PDL-1难以辅助T细胞发生恢复病人免疫系统的活性时,双特异性抗体不失为一种好的解决方式。
在肠道微生物方面,庇奥斯生物也与信达生物合作,采用微生物移植的手段来解决PD-1耐药之后产生的应激性肠炎等肠道疾病,具体方式是采集健康的人群的肠道微生物制成肠道微生物胶囊给患者服用,目前这一研究正在安徽省肿瘤医院、湖北省人民医院针对PD-1耐药的患者进行临床试验。庇奥斯生物生产研发总监何学松博士也透露,我国食品药品监管总局对于肠道微生物医学应用方面的管理方式与美国略有不同:美国的FDA对其按照药物管理;我国在微生物移植方面按照医疗技术来进行管理;对于提取肠道微生物制成胶囊之类的药物药物按照药物来管理。
合成生物学的潜力探索
合成生物学是生物科学在新时期演变出的一个分支学科,早在 2014 年,合成生物学就被美国国防部列为 21 世纪优先发展的六大颠覆性技术之一,它主要通过基因合成、编辑和网络调控等新技术,创造新的生命体,或改造已有的生命体。相对于传统的生物学,合成生物学主要通过不同的路径,来解决一些目前传统生物范畴内难以解决的问题。目前,合成生物学已在生物能源、生物材料、医疗技术以及探索生命本质等领域取得了令人瞩目的成就。
作为健康元集团与丽珠集团共同打造的研究院,去年10月成立的健康元生物医药研究院目前比较关注的是利用合成生物学、系统生物学以及机器学习的方式去挖掘新的资源产物;并且利用现代前沿的生物技术,提升两大集团原有经典产品的产率。这当中涉及多个基因编码,每一个宿主微生物的选择都充满挑战。
据健康元生物医药研究院副院长梁恒宇博士介绍,健康云集团主要生产的是抗生素类药物、医药前体GSA等一些大宗原料药,前期涉及CBC、头孢菌素C,后者是用一种丝状真菌——顶头孢霉来生产的。
“丝状真菌本身的遗传改造体系就很难操作,建院后我们花费了将近半年的时间去构建基本的表达载体。目前也正在尝试通过一些合成生物学的技术在顶头孢霉的启动子对其RBS序列进行改造,通过动态调控及其他一些筛选方式提高获得高产突变株的几率。”梁恒宇透露,目前这一工作已经取得了阶段性进展。
自Covid-19出现后,疫苗也成为合成生物学的一大热点发展方向。目前人们使用的疫苗多为灭活疫苗,之后也产生了利用重组蛋白技术制作的疫苗,如今mRNA得到批准在临床测试中表现出了很好的应用前景。
Delonix创始人林秋彬博士也介绍了合成生物学在疫苗方面的应用。
“以前制作疫苗时,要么是从自然进化的角度筛选合适的菌株;要么通过化学诱变的方式得到减毒的菌株;之后,人们也在临床阶段尝试用基因工程的方式得到消除了部分基因的菌株。再之后,随着人们对于病原微生物、基因组等基因操作工具的获取度和理解度大大提升,开始对病原株的基因组进行更多操作。”
从没有目的性、方向性、无法保证有效性的筛选到基于对病原生物学、免疫学、疫苗学的理解进行理性化设计制作减毒活疫苗,通过合成生物学,人类已经在疫苗制作方面实现了大跨步。
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